Ritedose Corporation은 멸균 단위 투여 제품을 생산하는 북미 계약 개발 및 제조 기관(CDMO)입니다.
Ritedose는 성형동시충진(Blow-fill-seal) 기술을 활용하는 풀서비스 제약 회사입니다. 이 회사의 역량은 제조에만 국한되지 않으며, 실험실 규모 배치, 규제 관련 제출, 대규모 제조 및 유통에 이르기까지 제품 출시의 모든 측면을 전문으로 하는 사내 개발 팀이 있습니다. 20년 이상의 호흡기 및 안과용 제품 생산 경험과 최신 제형 기술, 성형동시충진 기술, 고속 포장 기술을 활용한 17억 단위 용량의 시설을 보유하고 있습니다.
도전 과제
Ritedose Corporation은 혼합 탱크에 멸균 API를 충전하는 문제를 해결하고자 합니다. 이는 무균 상태로 제조된 모든 의약 제품에서 흔히 발생하는 문제입니다.
이 공정에서 중요한 것은 컨테이너를 용기에 도킹하는 동안 멸균 조건을 유지하고 고체 API를 이송해 액체 현탁액을 형성하는 것입니다. 액체가 완전히 용해되면 제품을 멸균 여과하여 필러로 전달할 때 멸균 상태를 보장할 수 있습니다. 하지만 이 경우에는 필러로 전달되는 제품이 현탁액이었기 때문에 이 옵션은 불가능합니다.
이를 위해서는 전체 공정을 무균 상태에서 수행해야 하므로 일반적으로 다음 중 하나의 업그레이드가 필요합니다.
1. 전체 공간을 C등급 클린룸에서 A등급으로 업그레이드합니다.
2. 공간을 B등급 환경으로 업그레이드하고, 충전 지점 주변에 과압력 A등급 구역을 추가로 도입합니다.
3. 공간을 B등급 환경으로 업그레이드하고, 충전 지점이나 전체 용기에 RABS 시스템을 추가로 도입합니다.
4. C등급 클린룸을 유지하는 동시에 충전 지점이나 전체 용기 주변에 격리 장치 기술을 도입합니다.
기존에는 분리 및 오염 제거의 기본 기솔을 사용하여 멸균성 합격을 개선하는 이점으로 인해 RAB와 격리 장치 기술이 선호되었습니다. 그럼에도 불구하고, 초기 자본 투자, 공간, 인체공학, 지속적인 비용 및 에너지 소비 등 이러한 기술과 함께 나타나는 몇 가지 부정적인 제약을 고려할 때, 해당 회사는 이 중요한 작업에 더 적합한 솔루션을 찾기 위해 다른 곳을 찾기로 결정했습니다.
솔루션
이 문제에 대한 이상적인 솔루션으로 무균 바이오밸브 제품이 선정되었으어, 용기의 입구 포트에 장착된 작은 설치 공간에서 밀폐된 분말 이송을 제공합니다. 이 밸브는 기존의 SBV나 다른 기존 연결 방식과 달리 용기와 함께 사전 증기 멸균이 가능합니다(그림 1a/b 참조). 최종 연결 시에는 통제된 밸리데이션 방식으로 이송 결합면에서 실내 오염 물질을 모두 제거했습니다(그림 2a/b 참조).
Dock SIP 캡 그림 1a
캡을 통한 SIP – 활성 섹션 및 용기 사전 멸균 그림 1b
멸균 API 이송
AseptiSafe Bio Valve는 이송 컨테이너(수동 섹션)와 용기(활성 섹션) 사이에 밀폐형 챔버를 만들어서 작동합니다. 두 섹션이 서로 도킹되면 밀폐형 챔버는 STERIS 증기화된 과산화수소, VHP®, 생물 오염 제거 시스템을 통해 생물학적 오염을 제거합니다.
그림 2a
STERIS VHP 장치는 모든 생물 오염을 제거하여 밸리데이션된 6로그 감소 효과를 제공하고, 공간과 결합면의 오염을 제거하여 완전히 도킹할 수 있는 상태로 만듭니다. 완전히 결합되면 디스크를 열 수 있으므로 오염의 위험 없이 제품을 이송 용기에서 용기로 옮길 수 있습니다. C등급 공간 내에서 이러한 이송을 수행하면 막대한 비용 및 생산상의 이점이 있지만, 처음에 인식된 이점을 입증하기 위해서는 공정을 완전히 밸리데이션해야 했습니다.
그림 2b
밸리데이션
공정을 미생물학적으로 밸리데이션하는 첫 번째 단계는 과산화수소 가스 처리 단계에 대한 밸리데이션된 오염 제거 사이클을 생성하는 것이었습니다. STERIS VHP의 건식 가스 공정은 네 가지 단계로 구성되어 있으며, 생성 장치는 모든 중요 조건이 충족되는지와 매번 밸리데이션된 사이클이 수행되는지 확인합니다. 네 가지 단계 모두 시간에 맞춰 설정되었습니다.
1. 제습 – 밸브에 가스를 공급하여 챔버 내부의 습도를 낮춰 생물학적 살균에 이상적인 상태를 제공합니다.
2. 처리 – VHP를 밸브에 도입하여 오염 제거 효과를 높이는 과정입니다.
3. 오염 제거 – 밸브 내의 미생물을 비활성화하기 위해 VHP 농도가 유지됩니다.
4. 통기 – 생물 오염 제거가 완료되면 VHP가 시스템에서 제거되어 유해한 수준의 잔류물이 남지 않습니다. 일반적으로 허용 수준은 1ppm이지만 이 경우에는 0.4ppm을 허용 수준으로 사용했습니다. Riteose는 가스 잔류물로 인해 제품이 오염될 가능성이 없는 견고한 시스템을 갖추기 위해 잔류 제한을 낮게 설정했습니다.
전체 오염 제거 사이클은 4분 만에 완료될 수 있지만 일반적으로는 20분이 걸립니다. 이 응용 분야의 경우 공정은 하루에 한 번만 수행되었으며, 견고한 사이클이 생성되도록 하기 위해 각 중요 단계에 추가 시간을 추가하여 오염 제거를 확인하고 시스템에서 가스를 환기시켰습니다. 이로 인해 41분 분량의 전체 사이클(처리에서 통기까지)이 이루어졌습니다.
| 매개변수/단계 | 제습 | 처리 | 오염 제거 | 통기 |
시간(분) | 10 | 0 | 6 | 25 |
초기 사이클에서는 화학적 지표(CI)를 활용하여 H2O2 분포를 결정했습니다. 만족스러운 CI 결과가 달성될 때 공정이 성공적으로 달성되었음을 확인하기 위해 생물학적 지표(BI)를 공정에 도입했습니다. 각 사이클이 완료되면 모든 BI와 CI가 수집됩니다. 그런 다음 CI 스트립의 색상 변화를 확인하여 증기가 균일하게 분포되는지 확인합니다. BI를 적합한 생장 배지(이 경우 Spordex® 배양 배지)로 이송해 7일 동안 55°C~60°C에서 배양했습니다. 배지를 통해 매일 미생물의 생장을 관찰했습니다.
사이클에 대한 허용 기준은 다음과 같습니다.
A) 사이클에 사용된 모든 CI 스트립은 색상이 바뀌어야 합니다.
B) 양성 대조군 BI는 생장을 입증해야 합니다.
C) 각 위치에서 하나 이상의 BI가 생장을 보여서는 안 됩니다.
사이클이 개발되면 공정의 이 요소에 대한 성능 자격(PQ)을 형성하기 위해 3회 반복 실행되었습니다.
시스템을 완벽하게 밸리데이션하기 위해 밸리데이션에 앞서 여러 배지를 실행하여 공정을 시험했습니다. 이러한 성공적인 공정 시험은 이후 PQ에서 세 번의 배지 실행으로 이어졌습니다. 제품을 용기로 이송하고 생물 밸브를 닫힌 잠금 위치로 유지한 경우 10일 이상 멸균 상태가 유지되는 것으로 나타났습니다. 멸균 유지 기간은 수동 섹션(이송 컨테이너에 담긴 제품)에서 48시간으로 입증되었는데, 일반적으로 이 기간이 최대 절반에 불과하기 때문에 이는 충분히 적절한 기간이었습니다.
결론
해당 설비는 현재 작동 중이며, 본격적인 생산이 시작되었습니다. 프로젝트가 시작될 당시 자본 장비 비용 절감, 설치 공간 축소, 설치 용이성 등의 원래 이점은 이제 개선된 멸균성 합격, 작업자의 사용 용이성, 낮은 유지보수 비용으로 이어졌습니다. 이 시스템은 사용이 간단하고 설치/검증이 쉬우며 공정을 확실히 개선했습니다.
이 프로젝트에서 얻은 한 가지 교훈은 분배 단계에 있습니다. 밸리데이션 당시 설치된 시스템은 완전히 견고한 재사용 가능 솔루션이었으며, 사전 멸균된 API가 백에 담겨 Ritedose에 공급되었습니다. 이 백은 개봉 후 세분화되어 무균 격리 장치 내에서 사전 가압 멸균된 이송 컨테이너와 생물 밸브 수동 섹션으로 분배되었습니다. 제품, 컨테이너, 이송 연결부를 한 단계(감마선 조사)로 멸균하는 것이 유익했겠지만, 스테인리스 스틸과 탄성체 조립품을 하나의 품목으로 감마선 멸균하는 데 따르는 제약으로 인해 불가능했습니다.
이 솔루션은 현재 ChargePoint에서 Single Use Passive(SUP)/ChargeBag® 형태로 제공되며, 향후 공정을 개선하고 간소화하는 데 채택될 수 있습니다. 이를 통해 여러 개별 멸균 및 무균 조립 단계를 거치는 대신 전체 패키지(백 및 Passive)를 감마선 멸균을 위해 보낼 수 있습니다.
"제품 오염과 값비싼 제품 손실을 방지하기 위해 이 프로젝트에 적합한 솔루션을 선택하는 것이 중요했습니다. 우리는 약물 성분과 같은 민감한 성분을 취급할 때 멸균성 합격이 더욱 보장되는 ChargePoint AseptiSafe® Bio 이송 밸브를 선정했습니다. 우리는 이 프로젝트를 진행하는 동안 상당한 지원을 받았고, 상당한 비용 절감과 공정 효율성 향상의 혜택을 누리고 있습니다."
Angie Koen, 기술 서비스 부문 VP, The Ritedose Corporation.
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